Chemeryna jest niedawno odkrytym białkowym ligandem dla receptora matabotropowego CMKLR1 (ang. – chemokine-like receptor 1),  sprzężonego z białkami G. CMKLR1 ulega selektywnej ekspresji na niektórych komórkach układu odporności, takich jak plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (pDC) oraz makrofagi, które biorą udział zarówno we wrodzonej jak i nabytej odpowiedzi immunologicznej. Chemeryna wykazuje właściwości chemotaktyczne w stosunku do wymienionych komórek i postuluje się, że dzięki temu pełni ważną rolę w tworzeniu nacieków złożonych z pDC i makrofagów w miejscach zapalenia.

Chemeryna występuje w układzie krwionośnym w postaci tzw. pro-formy, wykazującej niską aktywność biologiczną. W wyniku proteolitycznej modyfikacji końca-C, dochodzi do jej szybkiej aktywacji.

We współpracy z prof. E.C. Butcherem oraz dr B.A. Zabelem z Uniwersytetu Stanforda, USA zidentyfikowaliśmy proteazy serynowe kaskady zapalnej - elastazę neutrofilową i katepsynę G, oraz wydzielaną przez niektóre patogeny proteazę cysteinową – stafopainę B, jako potencjalne czynniki aktywujące chemotaktyczną funkcję chemeryny (1,2). Co więcej, rezultaty naszej wspólnej pracy dowodzą, że chemotaktycznie aktywna chemeryna jest obecna w zmianach skórnych pacjentów cierpiących na łuszczycę, przyczyniając się tym samym do napływu pDC do chorobowo zmienionej skóry (3,4).

Oprócz regulacji migracji wybranych komórek układu odpornościowego (5,6), chemerynie przypisuje się także dwie inne funkcje. Otóż wykazuje ona działanie przeciwzapalne w stosunku do makrofagów (7) oraz pełni funkcję czynnika kontrolującego powstawanie komórek tłuszczowych w procesie adipogenezy in vitro (8,9). Zatem chemeryna nie tylko reguluje naprowadzanie na cel pDC i makrofagów, ale może też odgrywać kluczową rolę w kontroli pewnych aspektów metabolizmu, w tym akumulacji tłuszczu.

Te dwie pozornie odrębne funkcje chemeryny tj. regulacja chemotaksji leukocytów oraz różnicowanie adipocytów sugerują, że białko to może odgrywać szerszą i bardziej złożoną rolę niż to początkowo zakładano. W obecnym projekcie proponujemy nowe kierunki badań, który pozwolą nam:

 

I) określić nowe funkcje chemeryny,

II) zidentyfikować nowe mechanizmy regulacji aktywności chemeryny,

III) odkryć nowe mechanizmy odpowiedzialne za ekspresję tego białka.

 

Długoterminowym celem badań prowadzonych w ramach niniejszego projektu będzie opracowanie metod mających potencjalne zastosowania terapeutyczne.

Literatura:

  1. Kulig, P., B. A. Zabel, G. Dubin, S. J. Allen, T. Ohyama, J. Potempa, T. M. Handel, E. C. Butcher, and J. Cichy. 2007. Staphylococcus aureus-derived staphopain B, a potent cysteine protease activator of plasma chemerin. J Immunol 178:3713-3720.
  2. Zabel, B. A., S. J. Allen, P. Kulig, J. A. Allen, J. Cichy, T. M. Handel, and E. C. Butcher. 2005. Chemerin activation by serine proteases of the coagulation, fibrinolytic, and inflammatory cascades. J Biol Chem 280:34661-34666.
  3. Skrzeczynska-Moncznik, J., A. Stefanska, B. A. Zabel, M. Kapinska-Mrowiecka, E. C. Butcher, and J. Cichy. 2009. Chemerin and the recruitment of NK cells to diseased skin. Acta Biochim Pol 56:355-360.
  4. Skrzeczynska-Moncznik, J., K. Wawro, A. Stefanska, E. Oleszycka, P. Kulig, B. A. Zabel, M. Sulkowski, M. Kapinska-Mrowiecka, M. Czubak-Macugowska, E. C. Butcher, and J. Cichy. 2009. Potential role of chemerin in recruitment of plasmacytoid dendritic cells to diseased skin. Biochem Biophys Res Commun 380:323-327.
  5. Wittamer, V., J. D. Franssen, M. Vulcano, J. F. Mirjolet, E. Le Poul, I. Migeotte, S. Brezillon, R. Tyldesley, C. Blanpain, M. Detheux, A. Mantovani, S. Sozzani, G. Vassart, M. Parmentier, and D. Communi. 2003. Specific recruitment of antigen-presenting cells by chemerin, a novel processed ligand from human inflammatory fluids. J Exp Med 198:977-985.
  6. Zabel, B. A., A. M. Silverio, and E. C. Butcher. 2005. Chemokine-like receptor 1 expression and chemerin-directed chemotaxis distinguish plasmacytoid from myeloid dendritic cells in human blood. J Immunol 174:244-251.
  7. Cash, J. L., R. Hart, A. Russ, J. P. Dixon, W. H. Colledge, J. Doran, A. G. Hendrick, M. B. Carlton, and D. R. Greaves. 2008. Synthetic chemerin-derived peptides suppress inflammation through ChemR23. J Exp Med 205:767-775.
  8. Bozaoglu, K., K. Bolton, J. McMillan, P. Zimmet, J. Jowett, G. Collier, K. Walder, and D. Segal. 2007. Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome. Endocrinology 148:4687-4694.
  9. Goralski, K. B., T. C. McCarthy, E. A. Hanniman, B. A. Zabel, E. C. Butcher, S. D. Parlee, S. Muruganandan, and C. J. Sinal. 2007. Chemerin, a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism. J Biol Chem 282:28175-28188.